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제목 : 프로토픽... 마침내 사람에게 악성 임파종이 발생?

등록일: 2004-01-30 16:02:01 , 조회: 3,621

プロトピックを考える（6）

프로토픽 연고는 99년 일본에서 처음 발매된 이래 미국과 유럽에 이어 우리나라에서도 2002년 발매된 연고로 부작용많은 스테로이드 연고를 대체할 안전한 연고로서 평가받고 있습니다.

하지만 처음 임상실험후 발매한지 아직 4년정도밖에 지나지 않아 그 이상의 장기사용에 따른 부작용에 대해서는 아직도 불안한 것이 사실입니다. 스테로이드제 연고도 처음에는 마법의 신약처럼 대접받다가 10년, 20년이 지나면서 알지 못했던 부작용이 드러난 것과 마찬가지로....

문제는 많은수의 아토피 환자는 일이년으로 증상이 끝나는 것이 아니고 거의 평생을 증상조절을 위해 연고를 바르게되는데 프로토픽은 비록 지금까지는 안전한 제재로 평가받았더라도 장기사용에 따른 부작용 여부를 아직은 확실히 알 수 없기 때문에 장기사용과 대량사용은 피하는 것이 좋다는 것입니다.

한예로 동물실험에 이어 최근 사람에게도 프로토픽의 부작용으로 악성 임파종이 발생했다는 보고가 일본에서 나왔습니다. 아직 프로토픽과의 명확한 연계성이 밝혀지지는 않았지만 설명서에도 주의문구가 첨가된점을 볼 때 안심할수는 없다는 생각입니다.

아래글은 일본 아토피-스테로이드 정보센터에서 나온 소식지의 내용을 번역해본 것입니다. 꼭 한번 읽어보시길 바랍니다.

プロトピックを考える（6）
ついにヒトで悪性リンパ腫が発生？！

ASIC　松下一成

　これまでの号で、タクロリムス（商品名プロトピック）が動物実験で悪性リンパ腫を引き起こすという副作用があることが判明したとお伝えしてきました。そして、今度は動物実験だけでなく、ついにヒトで、悪性リンパ腫が発生したというケースが報告されました。
現在16歳のこの女性は、9歳のころアトピー性皮膚炎を発症し、医師の処方でステロイドの内服や塗り薬を使ってきましたが改善しませんでした。3年前からはタクロリムス軟膏を使用してきましたが、これもうまく症状を改善するには至りませんでした。島津医院を訪れたころには全身のリンパ節の腫脹や末梢血の異常型リンパ球の増加が認められたため、専門施設で精査したところ、悪性リンパ腫と診断されました。
　成人に対しては使用され始めて3年以上が経ちますので、症例は今後さらに増えるであろうと予想されますが、この種の情報に関しては、厚生労働省はいうに及ばず、メーカーももっと積極的に情報公開して欲しいものです。
　今回、小児用タクロリムス軟膏を承認するに当たって、厚生労働省はさらにこのような副作用に注意するよう呼びかけていますので、プロトピックを処方された患者さんは、医師とよく相談をしながら、あくまでも長期使用や大量使用にならないよう注意しましょう。
　プロトピックについて「日経メディカル9月号」、「ヨミウリウイークリー11月9日号」に掲載されています。

프로 토픽을 생각한다(6)
마침내 사람에게 악성 임파종이 발생?

ASIC　마츠시타 카즈나리

지금까지 타크로리무스(상품명 프로토픽)가 동물 실험에서 악성 임파종을 일으키는 부작용이 있는것이 판명되었다고 전해져 왔습니다. 그리고, 이번은 동물 실험뿐만이 아니라, 마침내 사람에게서 악성 임파종이 발생 했다는 케이스가 보고되었습니다.

현재 16세의 이 여성은 9세 무렵 아토피성 피부염이 발병해 의사의 처방으로 스테로이드 내복제와 바르는 연고를 사용해 왔습니다만 개선되지 않았습니다. 3년 전부터는 타크로리무스(프로토픽) 연고를 사용해 왔습니다만 이것으로도 증상이 잘 개선되지는 않았습니다. 시마즈 의원을 방문했을 무렵에는 전신의 림프절의 종창과 말초혈의 이상형 임파구의 증가가 확인되어 전문 시설에서 정밀 조사한 결과 악성 임파종이라고 진단되었습니다.

프로토픽이 성인에게 사용되기 시작한지는 3년 이상이 지났기 때문에, 증례는 앞으로 한층 더 증가할 것으로 예상됩니다만 이런 종류의 정보에 관해서는 후생노동성은 물론 프로토픽 본사도 좀더 적극적으로 정보를 공개해 주었으면 합니다.

이번, 소아용 타크로리무스 연고를 승인함에 있어 후생노동성은 더욱 이러한 부작용에 주의하도록 호소하고 있기 때문에 프로 토픽을 처방받은 환자들은 의사와 자주 상담을 하면서 어디까지나 장기 사용과 대량 사용이 되지 않도록 주의하도록 합시다.

프로 토픽에 대해서「일경 메디칼 9월호」,「요미우리위크리 11월 9일호」에 게재되고 있습니다.

効能書に異例の警告を指示
　今年7月、厚生労働省の薬事・食品衛生審議会は、成人用より濃度の薄い小児用(0・03%)を承認し、薬価収載が決まり次第、年内にも処方が始まる。しかし、承認前に安全性を疑問視する声が上がったため、審議会では、軟膏の添付文書に「アトピー治療に精通した医師が使用」「リンパ腫や皮膚がんに関する情報を患者らに説明し、理解したことを確認した上で使用」などの警告(別添参照)を付けるよう指示するという異例の事態となっている。また、同社には使用患者の長期追跡調査、さらなる動物実験が求められることにもなった。もうすぐ処方5年目を迎える成人用軟膏の添付文書にも、この10月から新たに同様の警告が付されたという。
　これに対して、リンパ腫などの発症事例について、製造元の藤沢薬品工業（株）は、「海外で報告されているリンパ腫症例のうち、ブロトピックとの因果関係が完全には否定しきれないものが3例。皮膚がんは世界で21の報告例のうち3例が因果関係ありとされているが、社の見解としては臨床所見、患者背景などから見て因果関係は多分ないと見ている。
いずれも世界で最低、数十万人が使うなかでの数値」としている。（「ヨミウリウイクリー11月9日号」より）

　わが国で初めてプロトピックによる悪性リンパ腫の臨床例を報告した島津医院院長島津恒敏氏は「もともと潜在していた悪性リンパ腫がタクロリムスの連用で顕在化した可能性や、臓器移植時のタクロリムスの内服例で報告されているような、免疫抑制によってEBウイルス感染に起因するBリンパ球性悪性リンパ腫が発生した可能性もある」と述べている。（日経メディカル9月号）
　いずれにせよ、すでに発売して4年も経っている訳であるから、患者からの報告をしっかり調べれば、薬と副作用の関係を調査することも不可能ではない。厚生労働省および藤沢薬品は、至急、全国の最近発生した腫瘍性疾患とプロトピック軟膏の使用歴とを調査し、国民の前に明らかにして欲しい。

효능서에 이례의 경고를 지시

금년 7월 후생노동성의 약사·식품위생심의회는 성인용보다 농도가 낮은 소아용(0·03%)을 승인해 약값수재가 정해지는대로 연내에도 처방이 시작된다. 그러나 승인전에 안전성을 의문시 한 목소리가 높아졌기 때문에 심의회에서는 연고의 첨부 문서에「아토피 치료에 정통한 의사가 사용」「임파종이나 피부암에 관한 정보를 환자들에게 설명하고 이해를 확실히 시킨다음 사용」등의 경고(별첨 참조)를 붙이도록 지시한다고 하는 이례의 사태가 되고 있다. 또한 제조사에게 사용 환자의 장기 추적 조사, 새로운 동물 실험를 하도록 하였다. 이제 곧 처방 5년째를 맞이한 성인용 연고의 첨부 문서에도 올 10월부터는 새롭게 위와 같은 경고가 첨부되었다고 한다.

이에 대해서, 임파종등의 발증 사례에 대해 제조원의 후지사와 약품공업(주)은 「해외에서 보고되고 있는 임파종 증례 가운데, 프로토픽과의 인과관계가 완전히 부정할 수 없는것이 3예. 피부암은 세계에서 21의 보고예 중 3예가 인과관계 있다고 하지만 회사의 견해로서는 임상 소견, 환자 배경등으로 보아 인과관계는 아마도 없다고 보고 있다. 아무래도 세계에서 최소 수십만명이 사용하는 가운데의 수치이기때문에...」라고 말하고 있다.( 「요미우리위크리 11월 9일호」부터)

우리 나라에서 처음으로 프로토픽에 의한 악성 임파종의 임상예를 보고한 시마즈 의원 원장 시마즈항 사토시씨는 「원래 잠재하고 있던 악성 임파종이 타크로리무스의 사용으로 표면화된 가능성과 장기 이식시의 타크로리무스의 내복예로 보고되고 있는 것과 같이 면역 억제에 의한 EB바이러스 감염에 기인한 B임파구성 악성 임파종이 발생한 가능성도 있다」고 말하고 있자.(일경 메디칼 9월호)
어쨌든, 벌써 발매한지 4년이나 지나고 있기때문에 환자로부터의 보고를 확실히 조사하면, 약과 부작용의 관계를 조사하는 일도 불가능하지 않을 것이다. 후생노동성 및 후지사와 약품은 시급히 전국의 최근 발생한 종양성 질환과 프로토픽 연고의 사용력을 조사해 국민앞에서 분명히 했으면 한다.

添付文書に赤字で掲載されることになった警告文

警　告
（１）本剤の使用は、小児のアトピー性皮膚炎の治療法に精通している医師のもとで行うこと。

（２）マウス塗布がん原性試験において、高い血中濃度の持続に基づくリンパ腫の増加が認められている。また、本剤との関連性は明らかではないが、外国においてリンパ腫、皮膚がんの発現が報告されている。本剤の使用にあたっては、これらの情報を患者又は代諾者に対して説明し、理解したことを確認した上で使用すること。

（３）潰瘍、明らかに局面を形成している糜爛に使用する場合には、血中濃度が高くなり、腎障害等の副作用が発現する可能性があるので、あらかじめ処置を行い、潰瘍、明らかに局面を形成している糜爛の改善を確認した後、本剤の使用を開始すること。

（アトピー・ステロイド情報　第66号より

첨부 문서에 빨간 글씨로 게재하도록 된 경고문

경고
(1) 본제의 사용은, 소아의 아토피성 피부염의 치료법에 정통하고 있는 의사의 밑에서 실시할 것.

(2) 마우스 도포 암원성 시험에 있어 높은 혈중농도의 지속에 근거한 임파종의 증가가 인정되고 있다. 또, 본제와의 관련성은 분명하지 않지만 외국에 있어 임파종, 피부암의 발현이 보고되고 있다. 본제의 사용에 있어 이러한 정보를 환자 또는 보호자에 대해서 설명하고 확실히 이해시킨 다음 사용할 것.

(3) 궤양, 분명한 미란국면에 사용하는 경우에는, 혈중농도가 높아져 신장 장해등의 부작용이 발현할 가능성이 있으므로 미리 처치를 실시하여 궤양, 분명한 미란국면의 개선을 확인한 후, 본제의 사용을 시작할 것.

(아토피·스테로이드 정보 제 66호부터)