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제목 : 프로토픽 부작용에 관한 일본피부과학회의 입장
 
등록일: 2004-02-06 11:50:15 , 조회: 3,900

제목 없음

프로토픽 사용자에게 악성 임파종이 일어났다는 소식을 보내드린후에 많은 회원님들이 걱정하시고 혼란해하실줄 압니다.
지금 말씀드릴 수 있는 것은 프로토픽 연고가 암을 발생시킨다는 것에 대해 아직 확실한 관련성이 없으며
좀더 시간을 가지고 지켜봐야 한다는 것입니다.
현재 사용하시는 분들께는 당장 사용을 하냐 안하냐의 문제이기 때문에 이런 현실이 답답하실줄 압니다.
하지만 이런 부작용 가능성의 여부를 인지하고 사용하는 것과
이런 지식이 없는 상태에서 사용하는 것과는 큰 차이가 있다고 생각하기에 정보를 드렸습니다.
오늘 보내드릴 정보는 이런 사건과 관련하여 일본 피부과 학회에서 발표한 가이드라인입니다.
(시기적으로 볼 때 발표한 시기는 전에 말한 일본사용자의 악성 임파종 발병전으로 판단됩니다.) 
정독해서 읽어보시고 판단은 여러분들이 하시길 바랍니다.

 

 

타크로리무스 연고(프로토픽 연고)를 사용 중이거나

이제부터 사용하실 환자분들께

일본피부과학회

______________________________________________________________________________________________________

아토피성피부염치료문제위원회

타크로리무스 외용약문제 워킹

그룹(문장작성담당)

 

 

 타크로리무스 연고 (상품명:프로토픽연고, 후지사와약품공업㈜)는, 전세계에 발매하기 앞서 1999년 11월부터 일본에서 성인(16세 이상)의 아토피성피부염 치료약으로 사용된 후, 약4년에 걸쳐 세계 수십 여 개국에서 아토피성 피부염의 치료에 크게 공헌하는 약으로서, 널리 사용되기에 이르렀습니다.

, 2003년 12월부터는 소아(2~15세) 아토피성 피부염 환자에게도 농도를 낮춘 소아용 약이 사용되기 시작하였습니다. 그러나, 현재 소아용 약의 사용에 있어서, 미디어보도를 포함한 여러 가지 정보가 산재해 있어, 환자 일부에게 혼란이 야기되고 있으므로, 당 학회의 생각에 대하여 다음과 같이 설명하고자 합니다.

 

*머리말

 금번 소아용 타크로리무스 연고의 발매에 있어 후생노동성은, 약을 사용하는 의사에 대해 다음 사항을 환자 및 보호자에게 설명하여 이해시킨 후에 사용할 것을 의무화시켰습니다.

(1) 마우스(실험용 쥐)에게 이 약을 장기간 바르는 실험에서, 높은 혈액중의 농도가 장기간 지속되었다는 것으로부터, 임파종이라는 암의 증가가 나타났다는 점.

(2) 이 약과의 연관성은 확실히 밝혀지지 않았으나, 외국에서 이 약을 사용 중에 임파종과 피부암이 나타났다는 것이 보고되었다는 점. 

(1)   에 대하여는, Q4에서 자세히 설명하겠으나, 아토피성 피부염의 환자에게 있어 정해진 룰에 따라 사용한다면, [높은 혈액중의 농도가 장기간 지속될 가능성]은 매우 낮다는 것이 지금까지의 데이터를 통해 분명히 밝혀져 있습니다.

(2)   에 대하여는, Q7에서 자세히 설명하겠습니다. 일본에서는 지금까지 이 약을 사용한 환자에게서 임파종, 피부암이 발생하지 않았습니다.(2003년 9월 현재) 해외에서는, 이 약의 사용과의 관련이 완전히 부정되지는 않는다고 판단된 예가, 임파종과 피부암 각각에서 3례씩 보고되어 있습니다. 반대로, 이 약과의 관련이 매우 의심되는 암의 발생은, 현재까지 1례도 없습니다.(2003년 9월 현재)

 이 약은 세계에서 적어도 수십만 명의 환자들에게 사용되고 있다는 점으로 미루어, 각각 3례의 발생은, 자연적으로 이들에게 암이 발생할 확률을 넘어서지는 않는다고 생각됩니다.

그럼에도 불구하고, 요즈음 타크로리무스 연고에 관해 이상과 같은 암 발생의 위험성을 무척 강조하는 미디어보도가 잇따랐기 때문에, 사용 중에 있거나 이제부터 사용하게 될 환자의 일부에게 과도한 불안을 안겨주는 결과가 되어버렸습니다.

그리하여, 일본피부과학회에서는 여러분들께서 자주 하시는 대표적인 질문에 순서대로, 또 더욱 자세히 대답해 드리는 형식으로, 저희들의 생각을 말씀드리고자 합니다.

 

[Q1] 타크로리무스 연고가 사용된 지 4년이 지났는데, 왜, 이 시기에 갑자기 안전성이 문제시되어졌습니까?

 그 계기가 된 것은, 한 단체가 타크로리무스 외용약 소아용에 대하여 승인 보류 요청서를 후생노동성에 제출한 일입니다.

소아용 타크로리무스 외용약은, 그 신청서의 내용을 포함하여 그 효과 및 안전성을 충분히 심의한 후에, 2003년 7월 17일에 정식으로 허가를 받았습니다.

그 후, 소아용 타크로리무스도 2003년 12월부터 실제 진료 현장에서 사용되기 시작했습니다. 또 성인에게도 지금까지처럼 사용되고 있습니다.

 

[Q2] Q1에 있는 요청이란, 어떠한 것인지요?

 이 단체는, 성인용 타크로리무스 연고 승인 때에 행해진 동물실험의 데이터나, 장기이식 환자에게 쓰이는 타크로리무스 연고와 같은 성분의 경구제를 장기적으로 복용하고 있는 환자들의 데이터로부터 타크로리무스 연고 사용에 의해 [암이 증가할 우려가 높다]고 하여,

(1) 소아용은 승인을 인정하지 말 것.

(2) 성인용도 사용을 중지할 것.

(3) 사용한 환자들의 건강상태를 추적 조사할 것 등.

의 세 가지를 후생노동성에 요청하였습니다.

후생노동성에서는, 이에 대해 여러 가지 면에서 신중하게 검토하였습니다. 그 결과, 지금까지 사용되어온 성인용 연고는 물론, 이제부터 사용되게 된 소아용 연고의 어느 쪽에 대해서도, 아토피성 피부염의 치료에 사용하는 데 문제가 없다는 결론에 이르렀습니다. 그러나, 이를 사용할 시에는 일정한 룰을 지키며, 아토피성 피부염의 치료에 경험이 많은 의사에 의해 적절히 사용되도록 주의를 기울이도록 한 것입니다.

 

[Q3] 타크로리무스 연고를 마우스에 바르면, 암의 발생이 몇 십 배나 늘어난다는 데이터는 사실입니까?

 우선, 이 주장의 근거가 되었던 정상적인 마우스에게 2년간 도포한 만성독성시험이라는 동물실험에 대하여 설명하겠습니다. 그 시험은,

(1)   원래, 피부에 대한 안전성을 체크하는 것을 최대의 목적으로 행한 것입니다.

(2)   이와 동시에, 마우스는 사람과 비교하여 피부가 얇기 때문에, 혈액중의 농도가 상승하는지 어떤지, 혹은 상승한 경우에는 전신에의 영향이 있는지 어떤지도 조사하고 있습니다.

(3)   마우스에 있어 2년이라는 기간은, 마치 사람에 있어 일생에 상당하는 기간이라고 생각해 주십시오.

(4)   정상 마우스를 보통 사육해도, 약 20%전후로 악성 임파종과 같은 자연발병의 림프절 암이 발생합니다.

이상에 입각해서, 실험결과에 대해 설명하겠습니다.

`2년간의 도포에 의해, 피부암의 발생이나 기타 피부의 이상은, 타크로리무스 연고를 바른 그룹에서도, 바르지 않은 그룹에서도 거의 나타나지 않았습니다. (100마리 중, 1~2마리로서 자연발생이라고 생각됩니다.)

`예상한 대로, 0.1%(성인용 농도입니다.) 및 0.03%(소아용 농도입니다.)에서는, 내복약을 복용한 경우와 같은 고농도의 타크로리무스(프로토픽 연고의 주성분)가 혈액중에서 검출되었습니다. 0.1% 쪽이 그 농도는 몇배 높았습니다.

`무처치의 자연발생의 악성임파종은, 100마리 중 23%, 0.1%군에서는 71%, 0.03%군에서는 25%였습니다. 0.1%군만 약 3배의 증가를 보였으나, 0.03%군에서는 무처치와 거의 같았습니다.

 따라서, 0.1%의 연고를 매일 두텁게 계속 바르는 정도의 극한상태의 마우스에 있어서는, 혈액중의 농도가 특히 높아져서, 임파종이라는 암이 증가했다고 볼 수 있습니다.

 

[Q4] 그렇다면, 성인에게서 사용되고 있는 0.1% 연고를 사용하면, 사람에게서도 암 발생률이 증가한다고 생각할 수 있습니까?

 아토피성 피부염의 환자에게 있어서 연고로서 올바르게 사용한 경우, 혈액중의 농도가 지속적으로 상승하는 경우는 없다고 생각되므로, 암의 발생이 특히 증가한다고는 생각할 수 없습니다. 그 근거는 다음과 같은 이유에서입니다.

(1)   성인의 아토피성 피부염의 환자에게 0.1% 약을 1일 최대 20g 매일 장기간(최대2년간) 사용한 시험에서, 사용 개시 직후에 일시적으로 혈액중의 농도가 10ng/ml이상(주위를 요하는 수준)으로 상승한 환자가 131명 중 4명 있었습니다. 또, 1년간의 경과 관찰 중에는, 피부증상의 악화와 함께 딱 한 번 10ng/ml이상의 농도를 나타낸 환자가 423명 중 1명 있었습니다. 그러나, 이 환자는 피부증상이 좋아짐에 따라, 곧 저농도 또는 검출한계 이하가 되었습니다.  

(2)   소아 환자에게 장기간(1년간) 0.03% 혹은 0.1%의 타크로리무스 연고를 바른 시험에서도, 각각 97명, 96명의 환자에게서 문제가 될 정도의 혈중 농도 (10ng/ml이상)의 상승을 보인 환자는 없었습니다. 최고치가 0.03%에서 1.5ng/ml, 0.1%에서 5.2ng/ml로, 그것도 1회만 상승한 것입니다.

(1)   장기안전성시험에서는, 1회 최고 20g의 사용으로 행하였습니다.

(2)   또한, 혈중농도의 상승이 일어나지 않도록 하기 위해 곪은 증상이 있는 부위에는 사용해서는 안 된다는 룰을 정했습니다.

따라서, 지속적으로 혈액중의 농도가 상승된 상태가 계속되는 일은, 사용상의 주의만 잘 지킨다면 일어나지 않을 것이라 생각됩니다.

이상은, 동물실험의 데이터를 포함한 성인의 0.1%타크로리무스 연고가 허가될 시에 충분한 논의의 근거가 되었던 결론과 그에 따라 정해진 룰입니다.

, Q3에서 설명한 바와 같이, 0.1%의 약을 정상 마우스에게 2년간 도포해도 피부에는 영향이 나타나지 않았습니다.

 

[Q5] 타크로리무스 연고와 같은 성분의 내복약사용자 중에서, 암 발생이 증가한다는 것은 사실입니까?

백혈병의 골수이식이나, 그 외 장기이식 후의 환자 중에서, 프로그랍이라는 타크로리무스 연고와 같은 성분의 내복약이 거부반응을 억제하는 약으로서 사용되고 있습니다.(이 환자들에게 있어서 프로그랍이라는 약은, 생명을 지속시키기 위해 없어서는 안 될 약입니다.) 이 환자들 중 일부에게 암, 특히 악성 임파종이 증가한다는 것이, 1997년까지의 데이터에서 확실히 나타나고 있습니다. (21세 미만 8.8%, 12세 이상 0.8%)

가장 큰 이유는 악성 임파종의 일부를 일으키는 EB바이러스를 억제하는 세포의 움직임까지도 프로그랍이 억제해 버리기 때문이라고 생각됩니다. 그러나, 프로그랍을 포함한 면역력을 억제하는 치료법이 개선된 1999~2000년의 시점에서 소아신장이식환자 중에는 프로그랍을 사용하지 않은 경우(1.1%)와 사용한 경우(0.95%)에 거의 차이가 없다는 데이터가 나와 있습니다.

현재에는 프로그랍이라는 내복약을 사용하면 반드시 암에 걸린다는 것이 아니라, 다소 위험성이 증가하는지 어떤지를 논의하고 있는 상황으로까지 사용법이 개선되었습니다.

 

[Q6] 타크로리무스 연고를 외용해 온 경우, 프로그랍 내복과 같은 걱정이 있습니까?

타크로리무스 연고를 계속 사용해 왔다 하더라도, 혈액으로의 이행은 미량이라는 것이 확인되었고, 내복약과 같은 걱정은 없습니다.

 

[Q7] 타크로리무스 연고를 외용해 온 경우에, 사용부위에 피부암이 발생하기 쉬워지는 일은 없습니까?

성인용 0.1%가 승인될 때의 데이터 중, 자외선을 쪼이면 반드시 피부암이 일어나는 색소를 가지지 않은 알비뇨 마우스라는 특수한 마우스에게 타크로리무스 연고를 발라 실험해본 결과, 수컷마우스에 한해 피부암이 빨리 나타났다는 데이터가 나왔습니다만, 타크로리무스를 포함하지 않은 바세린 기제만을 바른 군에서도 같은 정도로 빨리 나타났다는 데이터가 나왔습니다. 이 결과로 미루어보아, 타크로리무스 자체에 피부암을 발생시키는 실제적인 영향은 절대 확인되지 않았다고 생각됩니다. 단지 만약을 위해 일광욕, 해수욕, 기계썬텐 등의 상황에서는 사용하지 않도록 주의가 요구됩니다. 또, 약 10년 전부터, 타크로리무스 연고의 개발에 협력해준 환자의 조사 및 시판 후의 조사에서는 임파종, 피부암의 보고가 국내(일본)에서는 없었고, 피부암이 많은 외국에서도, 적어도 수십 만명이 사용하고 있는 가운데, 이 약과의 관련을 완전히 부정할 수 없는 3례의 임파종 및 3례의 피부암의 보고는 있습니다만, 타크로리무스 연고와의 분명한 관련이 확인된 바는 없습니다. 이 약은, 세계에서 이미 적어도 수십만 명의 환자가 사용하고 있기 때문에, 그 3례의 발생은 자연스럽게 발병하는 확률을 넘지 않는다고 생각됩니다.

 

[Q8] 타크로리무스 연고의 세계적인 평가는 어떻습니까?

 1999년 11월에 일본에서 성인용 0.1%가 허가되어, 그 후 2001년 2월에는 미국에서 성인용 0.1% 및 0.03%, 소아용 0.03%가 허가된 이래, 약과의 인과관계가 확실히 밝혀진 큰 부작용의 발생은 1례도 없으며, 아토피성 피부염 치료약으로서 높은 평가를 받고 있습니다.

최근에는, EU, 아시아의 수십 개국에서도 승인을 받아, 세계적인 표준약의 지위를 확립해 가고 있습니다. 여러 나라에서 일본과 같은 동물 실험의 데이터나, 임상 시험을 철저하게 실시한 후, 허가를 받고 있습니다.    

 

[Q8] 이번 요청서를 받고, 성인용 타크로리무스 연고가 사용 취소될 수도 있습니까?

 일부 미디어보도가 결과적으로 독자에게 오해를 주는 내용이었기 때문에 이러한 질문이 있었다고 생각되나, 타크로리무스 연고의 사용이 취소되는 것은, 적어도 현재의 상황에서는 생각할 수 없는 일입니다. 그것은 타크로리무스 연고의 위험성에 대한 지적이 내복약에 있어서의 위험성과 혼동된 부분이 많기 때문이며, 후생노동성이 사용취소의 결정을 할 가능성은 없다고 생각되기 때문입니다.

 또한, 지금까지도 스테로이드 외용약의 전면사용금지 요청서가 몇 개의 단체로부터 후생노동성에 제출된 바 있으나, 그들의 요청도 내복약과 외용약의 위험성을 혼동한 오해에 근거한 것이 많아, 모두 당국에 의해 받아들여지지 않았던 상황과 유사하다고 생각합니다.

 

<<맺음말>>

 이후에도 과장된 정보에 당황하지 말고, 주치의 선생과 충분히 커뮤니케이션 하면서, 타크로리무스 연고를 적절히 사용하실 것을 당 학회는 환자 여러분께 부탁드립니다.

 

 

이상.



   



 
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